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二线抗HER2失败十余年，T-DXd在DG04研究中凭什么逆转命运
过去十余年，针对曲妥珠单抗耐药后的 HER2阳性 晚期，临床探索过多种二线抗HER2策略，包括拉帕替尼、T-DM1、曲妥珠单抗跨线等，但几乎无一例外以失败告终。由此，雷莫西尤单抗联合化疗成为“无奈之选”，但患者的生存改善依旧有限。如何突破二线治疗的瓶颈，一直是未被满足的临床需求。
作为全球首个在HER2阳性晚期胃癌二线治疗取得成功的Ⅲ期临床试验，DESTINY-Gastric（DG）04的出现，打破了这一僵局。在2025美国临床学会（ASCO）年会上以大会LBA口头报告（LBA4002）的形式重磅发布[1]。该研究头对头对比了德曲妥珠单抗（T-DXd）与当前二线标准疗法（雷莫西尤单抗联合化疗）在HER2阳性晚期胃癌的疗效和安全性。结果显示，T-DXd在主要终点总生存期（OS）上不仅达到了统计学显著意义，更实现了临床意义上的改善，为长期停滞的二线治疗带来革命性突破。更重要的是，与既往二线抗HER2探索的“全军覆没”不同，DG04的成功并非偶然，而是建立在T-DXd独特分子设计与机制优势之上：高药物-抗体比（DAR）值、可裂解连接子及强大的旁观者效应，使其不仅能精准杀伤HER2高表达细胞，还能克服肿瘤异质性带来的耐药难题。由此，DG04研究不仅确立了T-DXd成为二线潜在新标准的地位，也为其在更早治疗线数中的探索提供了有力依据。
为加速前沿研究成果在临床实践中的有效转化，医学界肿瘤频道特邀中山大学附属第六医院邓艳红教授，立足胃癌诊疗现状，聚焦HER2阳性晚期胃癌治疗中的耐药挑战，系统解读T-DXd的机制优势，深入剖析DG04研究的核心成果及其临床意义，并展望其在胃癌中的应用前景。旨在帮助临床医生更精准把握国际研究所带来的诊疗新机遇，为优化我国胃癌诊疗路径提供具有前瞻性与实践指导意义的参考与方向。
一线成功，二线受限：
解码HER2阳性晚期胃癌耐药机制
邓艳红教授表示，HER2不仅是胃癌的重要生物标志物和关键驱动因素，亦是胃癌靶向治疗的起点。2010年ToGA研究的成功，确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌中的一线标准治疗地位[2]。随后，KEYNOTE-811研究进一步提升了一线治疗的疗效，为该领域带来了新的突破[2]。然而，随着治疗时间的推移，耐药问题日益凸显，患者无进展生存期（PFS）未超过一年。针对二线治疗的探索，无论是曲妥珠单抗的跨线应用，还是小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼及第二代抗体偶联药物T-DM1等多种抗HER2策略，均未能带来确切的生存获益。国内指南目前推荐雷莫西尤单抗联合化疗作为HER2阳性胃癌的二线治疗标准方案，该方案虽能在部分患者中延缓疾病进展，但总体生存改善有限，中位总生存期（OS）不足10个月[3]，而在中国人群中更低。总体而言，国内在HER2阳性晚期胃癌二线治疗领域仍存在较大未被满足的临床需求，亟待涌现更多新型治疗策略。
基于HER2作为驱动基因的重要性，曲妥珠单抗的跨线治疗成为最早被探索的方向之一，但相关研究结果并未达到预期。从分子生物学角度来看，其中可能涉及多层面的耐药机制。
胃癌高度异质性造成HER2表达和基因扩增在肿瘤内呈现显著空间不均，形成抗HER2治疗的生物学基础障碍，为继发性耐药机制提供“土壤”，显著影响跨线治疗的可行性与疗效。
HER2表达异常：经过曲妥珠单抗治疗后，部分患者肿瘤细胞会出现HER2表达的明显下调或者状态的改变，导致药物结合靶点减少，产生耐药。
HER2下游信号通路的失调：过表达的HER配体会引起下游MAPK/ERK和PI3K/AKT等通路的异常激活；肿瘤细胞绕过HER2信号抑制，持续激活下游的PI3K/AKT和MAPK通路，从而产生耐药。
HER2胞外结构域改变：HER2胞外结构域的改变也会影响药物与HER2表位的结合，从而抑制了抗HER2药物疗效。
胃癌肿瘤微环境中代谢及免疫调控的改变：肿瘤代谢重编程及微环境重塑在HER2阳性胃癌中参与介导曲妥珠单抗耐药
这些分子层面的复杂变化，不仅揭示了曲妥珠单抗一线治疗后耐药几乎不可避免的内在原因，也为后续跨线治疗的失败埋下了伏笔。此外，胃癌的高度异质性亦是限制跨线疗效的重要临床因素。因此，如何在临床实践中精准识别患者的分子分型特征，动态监测HER2状态，并探索联合治疗或新型抗HER2策略，将成为突破耐药瓶颈、改善预后的关键方向。
从分子设计到临床获益：
T-DXd推动HER2阳性胃癌治疗再升级
面对经曲妥珠单抗治疗后发生耐药的困境，T-DXd的出现无疑为HER2阳性胃癌的治疗格局带来了重大变革，为患者点燃了新的希望。邓艳红教授指出，基于DG系列研究所取得的成功，T-DXd已获批在国内用于HER2阳性晚期胃癌的三线治疗，并被2025版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》列为HER2高表达晚期胃癌三线及三线以上治疗的Ⅰ级推荐方案。更为重要的是，T-DXd的探索并未止步，持续不断向前。目前T-DXd已经在美国、欧洲等国家获批二线治疗适应症，并获得（美国国立综合癌症网络）NCCN/欧洲肿瘤内科学会（ESMO）/ASCO三大权威指南推荐用于HER2阳性晚期胃癌二线治疗。这一系列突破性的成果，离不开其精巧的分子设计和独特的作用机制。
T-DXd是一种靶向HER2的新型ADC药物，抗体部分为人源化抗HER2 IgG1抗体，与曲妥珠单抗有相同的氨基酸序列；细胞毒部分是拓扑异构酶I 抑制剂exatecan衍生物DXd；连接子为四肽为基础的可裂解接头，机制特点如下：
首先，T-DXd的HER2抗体部分可阻断HER2同源异源二聚化，阻断下游信号转导通路的激活，从而阻断肿瘤细胞生长、增殖、分化和迁移；其次，T-DXd通过ADCC效应杀伤肿瘤细胞；第三，T-DXd在精准靶向肿瘤细胞的基础上，会在靶细胞内部裂解释放细胞毒药物，发挥细胞毒作用和旁观者效应，扩大杀伤效应。
连接子是ADC 的核心部分，把细胞毒性药物与单克隆抗体共价连接，是ADC 有效递送细胞毒性药物的基础，理想的连接子要保证ADC在血液循环中的稳定性，从而减少毒性。T-DXd的连接子为亲水的四肽连接子，其亲水特性保证了药物结构在血液循环的中的稳定性，连接子只在肿瘤细胞内部被溶酶体特异性剪切，因此仅在肿瘤部位特异性高效释放，起到精准杀伤作用。
T-DXd采取的是第二代半胱氨酸偶联技术。抗体表面不存在可以用于偶联反应半胱氨酸残基，均以二硫键的形式存在，人源化抗HER2 IgG1抗体中发挥偶联作用的为4条固定的链间二硫键，通过还原后暴露出8个半胱氨酸残基，产物均一，DAR均一且数值接近8，因此对HER2低表达肿瘤也能发挥杀伤作用。
ADC药物可裂解连接子、细胞毒载荷膜通透性以及高DAR值是其发挥旁观者效应的前提，而T-DXd的活性载药DXd具有更高的膜通透性，更高的DAR值进一步增强了旁观者效应，使之杀伤HER2高表达肿瘤细胞的同时，也能对HER2低表达肿瘤细胞发挥效应，有效克服肿瘤异质性，延缓耐药。
综上所述，T-DXd通过精细的分子设计和独特的作用机制，将稳定性与高效递药相结合，不仅保持了抗体本身的ADCC效应，还凭借亲水可裂解连接子和高DAR值实现了更强的肿瘤杀伤力，为晚期胃癌的治疗提供了新的、强有力的武器。
DG04研究开新局：
T-DXd打破HER2阳性晚期胃癌二线治疗多年尘封之路
在2025年ASCO年会上，T-DXd以DG04研究的重磅发布[1]，再次迎来革命性突破，正式为HER2阳性晚期胃癌二线治疗揭开新的篇章。邓艳红教授表示，在主要终点方面，T-DXd组的中位OS达到14.7个月，相较于雷莫西尤单抗联合紫杉醇组的11.4个月，显著延长了3.3个月（HR=0.70，p=0.0044），使患者死亡风险降低约30%。值得关注的是，两组的生存曲线在长期随访中表现出明显分离，T-DXd组的2年OS率达到29.0%，而对照组仅为13.9%，实现了翻倍提升，提示T-DXd有望为部分患者带来持久的生存获益。
在次要终点方面，T-DXd同样表现突出：其中位无进展生存期（PFS）为6.7个月，较对照组的5.6个月显著延长（HR=0.74，p=0.0074）；客观缓解率（ORR）为44.3%，显著高于对照组的29.1%（p=0.0006）；疾病控制率（DCR）分别为91.9%和75.9%；中位缓解持续时间（DoR）也优于对照组（7.4个月 vs 5.3个月）。这些数据充分验证了T-DXd在多维度疗效指标上的优势。在安全性方面，T-DXd的毒性谱与既往在胃癌临床中观察到的情况一致，整体可控，未发现新的安全信号。最常见的≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（28.7%）、贫血（13.9%）、血小板减少症（8.6%）、白细胞减少症（7.4%）和疲劳（7.0%）。值得注意的是，间质性肺病（ILD）或肺炎在T-DXd组的发生率为13.9%，但绝大多数为1–2级（13.6%），未出现4级或5级事件，提示在规范监测和管理下该风险是可控的。
综上所述，该研究的成功不仅打破了近十年来HER2靶向治疗在晚期胃癌领域进展缓慢的局面，更标志着该领域进入新阶段。值得注意的是，中国共有24个中心参与了该项研究，既展现了中国医生在国际肿瘤研究中的学术实力，也确保了T-DXd在中国患者中的疗效与安全性得到充分验证。同时，T-DXd的探索不仅限与此，已在多个癌种中取得积极效果。例如在HER2阳性结直肠癌中，DESTINY-CRC01与DESTINY-CRC02研究证实其在多线治疗后的转移性结直肠癌（mCRC）患者中仍具较高缓解率和持久生存获益。展望未来，凭借创新的分子设计和多维杀伤机制，T-DXd正逐步重塑消化道肿瘤治疗格局，并有望通过适应症的拓展及联合策略的优化，为更多患者带来切实的生存获益。
总结
多年沉寂之后，T-DXd的出现，为HER2阳性晚期胃癌二线治疗带来曙光。过去，曲妥珠单抗耐药后针对抗HER2尝试屡屡失败，雷莫西尤单抗联合化疗虽能延缓疾病进展，却难以显著改善生存。DG04研究结果的重磅发布，如同点亮夜空的星火，为患者点燃了前所未有的生存希望，也彻底打破了国内长期停滞的二线抗HER2治疗格局。更为重要的是，T-DXd的探索步伐从未停歇，随着适应证的逐步前移及多种联合治疗策略持续探索，胃癌靶向治疗正迈向更精准、更高效的新阶段，最终将为患者带来更多生存希望。
专家简介
邓艳红 教授
二级教授、主任医师、博士生导师，博士后合作导师
国家自然科学杰出青年基金获得者
中山大学附属第六医院副院长，肿瘤科学科带头人，国家药物临床试验机构主任
中山大学医学院肿瘤教研室主任
中国抗癌协会整合肿瘤学分会副主任委员
中国抗癌协会大肠癌科普专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会结直肠专家委员会常委
广东省医学会肿瘤学分会副主任委员
广东省研究型医院学会秘书长
广东省南方肿瘤临床研究学会副会长
以第一/通讯作者在
J Clin Oncol(4篇)，Cancer CellLancet Gastroenterol & HepatolLancet OncologyClin Cancer Res等高水平期刊发表论文70余篇
参考文献：
[1]Shitara K, Gumus M, Pietrantonio F, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO.LBA4002.
[2] Cytryn SL, Janjigian YY. HER2 targeting in esophagogastric cancer:redefining the landscape and breaking barriers[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2023, 21(4):423-429.
[3] Xu RH, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Dec;6(12):1015-1024.
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